乙巳の変と「中継ぎ」としての即位

孝徳天皇は、敏達天皇の孫にあたる雅行王の子であり、前代の皇極天皇（のちの斉明天皇）の同母弟である。即位前の名は軽皇子（かるのみこ）と称された。

645年、中大兄皇子や中臣鎌足らが蘇我入鹿を暗殺する乙巳の変が勃発し、蘇我氏の本宗家が滅亡すると、皇極天皇は退位の意向を示した。当初は次代の天皇として中大兄皇子が有力視されたが、中臣鎌足らの進言もあり、皇位継承をめぐる対立や急進的な改革への反発を避けるため、穏和な性格で人望のあった軽皇子が即位することとなった（孝徳天皇）。これは中大兄皇子が将来即位するまでの「中継ぎ」としての即位であったが、新政権の樹立に向けた重要な人事であった。

難波遷都と「大化の改新」の断行

即位した孝徳天皇は、中大兄皇子を皇太子に立てて実権を持たせるとともに、中臣鎌足を内臣、阿部内麻呂を左大臣、蘇我石川麻呂を右大臣に任命した。さらに、遣隋使や遣唐使の留学生であった高向玄理や旻を国博士（政治顧問）に迎え、新政権を組織した。

孝徳天皇の最大の功績は、日本初の元号である「大化」を定めたこと、そして都を旧来の勢力基盤である飛鳥から、海上交通の要衝である難波長柄豊碕宮（なにわのながらのとよさきのみや）へと遷したことである。646年には「大化の改新の詔」を発布し、公地公民制の導入、班田収授法の実施、新たな税制（租庸調）の整備など、唐の律令制を範とした中央集権的な国家建設の方向性を明確に打ち出した。

中大兄皇子との政治的対立と孤独な最期

難波を拠点に改革が進められたが、次第に主導権を握る皇太子・中大兄皇子と、天皇との間で政治的な対立が生じるようになった。特に外交方針や、飛鳥への再遷都をめぐって両者の溝は深まったとされる。

653年、中大兄皇子は飛鳥への遷都を要求したが、孝徳天皇がこれを拒否。すると中大兄皇子は、天皇の皇后であり自身の妹でもある間人皇女や、皇極太上天皇、さらには公卿や官僚の大部分を引き連れて、独断で飛鳥へと戻ってしまった。難波の宮に一人取り残され、政治的に完全に孤立した孝徳天皇は、失意と憤怒の中で病に倒れ、翌654年に寂しく世を去った。天皇の崩御後、皇位は再び皇極太上天皇（斉明天皇として重祚）へと戻ることとなった。