文治派と武断派の対立：尼子征伐の失敗がもたらした亀裂

周防国を本拠とする大内氏は、日明貿易の主導権を握ることで巨万の富を築き、領国である山口は「西の京」と呼ばれるほど京都の公家文化や大陸の文化が流入し、全盛期を迎えていた。しかし、当主の大内義隆が1542年から1543年にかけて行った出雲国の尼子氏遠征（第一次尼子合戦）において、寵愛していた養子・大内晴持の戦死を伴う大敗を喫したことで、領国内のパワーバランスは崩れ始める。

敗戦のショックから義隆は次第に軍事への関心を失い、山口での文芸や学問、公家風の政務に傾倒するようになった。これに伴い、義隆の側近として和平路線を唱える相良武任らの「文治派」が台頭し、主導権を掌握する。これに対し、領土拡張や軍事を重んじる重臣の陶隆房（のちの晴賢）ら「武断派」は激しい不満を募らせ、両派の対立は修復不可能な段階にまで達した。

クーデターの勃発と「西の京」の落日

1551年（天文20年）8月、対立が極限に達した陶隆房は、ついに挙兵して山口へ侵攻した。義隆は有効な抵抗を組織できず、軍権を握る武断派の前に味方の離反が相次いだ。山口を脱出した義隆は、日本海側から九州への逃亡を試みたものの、悪天候に阻まれて退路を断たれ、長門国（現在の山口県長門市）の大寧寺へ逃げ込んだ。同年9月1日、義隆は同寺において自刃を余儀なくされ、これにより戦国大名としての大内氏の本流は絶たれた。

この混乱の中で、戦火を避けて山口に身を寄せていた多くの公家や知識人が命を落とし、大内氏が保護し育んできた豊かな「大内文化」は壊滅的な打撃を受けた。また、義隆の庇護を受けていたキリスト教宣教師フランシスコ・ザビエルの布教活動なども、一時的な混乱と後退を余儀なくされた。

毛利氏の台頭と西国勢力図の激変

事件後、実権を握った陶晴賢は、義隆の甥にあたる大友晴英を豊後国から迎え、大内義長として傀儡の当主を擁立した。しかし、主君を殺害して実権を握った陶氏の強引な下克上は、領国内の動揺と周辺勢力の反発を招くこととなる。

この権力の空白を最大の好機と捉えたのが、安芸国の国人領主から勢力を伸ばしていた毛利元就であった。元就は当初、陶氏のクーデターを静観・協調する姿勢を見せていたが、やがて大内氏の支配力の低下を見極めると、陶氏と決裂。1555年の厳島の戦いにおいて、元就は奇襲作戦により陶晴賢を自害に追い込み、さらに大内義長を自殺させて大内氏を完全に滅亡させた。大寧寺の変は、名門大内氏の終焉をもたらしただけでなく、毛利氏が中国地方の覇者へと飛躍する直接の引き金となったのである。