近衛内閣の崩壊と「白紙還元」による組閣

1941年10月、日米交渉の継続を模索していた第3次近衛文麿内閣は、中国大陸からの撤兵問題をめぐって強硬姿勢を崩さない東条英機陸軍大臣と激しく対立し、総辞職に至った。後継の首班指名において、木戸幸一内大臣は、陸軍の急進派を抑えつつ日米交渉妥結のわずかな可能性に望みを託すため、「虎穴に入らずんば虎子を得ず」との判断から、現役の陸軍大将であり陸軍内に強い統制力を持つ東条を推挙した。

これを受けて、昭和天皇は東条に対して組閣の大命を下すとともに、開戦決意を定めた同年9月6日の御前会議決定（帝国国策遂行要領）にとらわれず、国策を根本から再検討するよう命じる「白紙還元の御諚」を与えた。こうして成立した東条英機内閣において、東条は首相職に加えて陸相と内相を兼任し、強固な治安維持と国内統制の基盤を固めて政権を発足させた。

日米交渉の決裂と太平洋戦争への突入

東条内閣は天皇の意向に従い、政府・統帥部による連絡会議を連日開催して国策の再検討を行った。しかし、中国からの全面撤兵を拒む陸軍や、石油禁輸による物資枯渇を恐れて早期開戦を主張する海軍軍令部を抑えることはできず、交渉妥結の糸口は見出せなかった。1941年11月下旬、アメリカ国務長官ハルから満州事変以前の状況への回帰を求める強硬な要求（いわゆるハル・ノート）が提示されると、日本政府はこれを事実上の最後通牒と受け止め、日米交渉を断念した。

同年12月1日の御前会議において対米英蘭開戦が正式に決定され、12月8日のハワイ真珠湾攻撃およびマレー半島上陸によって、日本は太平洋戦争（当時の呼称は大東亜戦争）へと突入することとなった。

翼賛選挙の実施と権力の一元化

開戦直後、日本軍は東南アジア方面で連戦連勝を重ねた。この初期の軍事的成功を背景に、東条内閣は国内の戦時体制をさらに強固なものへと作り変えていった。1942年4月には、翼賛政治体制協議会の推薦候補を政府が全面的に支援する第21回衆議院議員総選挙（翼賛選挙）を実施し、非推薦候補を徹底的に弾圧することで、帝国議会を大政翼賛会の完全な統制下に置くことに成功した。

対外的には、1943年11月に東京で大東亜会議を開催し、「大東亜共栄圏」の理念を喧伝してアジア諸国との連携を誇示しようとした。また、戦局が不利になり始めると、東条は国内行政のみならず作戦指導への介入を強め、1944年2月には首相・陸相・内相に加え、統帥部のトップである参謀総長をも兼任した。この国務と統帥の強引な一元化は、実質的な独裁体制の構築であり、政府内や軍部内から強い反発を招く結果となった。

絶対国防圏の崩壊と内閣総辞職

1942年6月のミッドウェー海戦の敗北以降、戦局は悪化の一途を辿った。ガダルカナル島からの撤退、アッツ島の玉砕などを経て、1944年7月には日本の「絶対国防圏」の最重要拠点であったサイパン島が陥落した。これにより、アメリカ軍のB-29爆撃機による日本本土への直接空襲が現実のものとなった。

敗戦の危機が濃厚となる中、岡田啓介や若槻礼次郎ら重臣層を中心に、海軍高官や一部の皇族も巻き込んだ反東条工作（倒閣運動）が表面化した。東条は内閣改造によって事態の収拾を図ろうとしたが、かつての側近であった岸信介国務相が「サイパン陥落の責任は重大である」として単独辞任を拒否し、閣内不一致が露呈した。進退窮まった東条英機内閣は、1944年7月22日に総辞職し、小磯国昭と米内光政による連立内閣（小磯内閣）へと引き継がれた。