幕末の急進派公家としての台頭

公家の名門（清華家）である三条家に生まれる。安政の大獄で尊王攘夷派であった父・三条実万が幕府から処罰され死去したこともあり、若くして尊王攘夷運動に身を投じた。長州藩の桂小五郎（木戸孝允）や久留米藩士の真木和泉らと結びつき、姉小路公知らとともに朝廷内における急進派公家の代表格として台頭していく。

1862年（文久2年）には勅使として江戸へ下向し、将軍・徳川家茂に対して上洛を要求。翌年には家茂の上洛を実現させ、さらに孝明天皇の賀茂神社・石清水八幡宮への攘夷祈願行幸を主導して将軍に供をさせるなど、幕府に対して攘夷の実行を強硬に迫り、朝廷主導の政治体制構築を目指した。

八月十八日の政変と「七卿落ち」

しかし、1863年（文久3年）に朝廷内の主導権奪還を狙う会津藩や薩摩藩などの公武合体派が結託し、長州藩および急進派公家を京都から追放する八月十八日の政変が勃発する。これにより失脚した実美は、三条西季知、東久世通禧ら他の6人の公家とともに長州へ逃れた。これを七卿落ち（しちきょうおち）と呼ぶ。

その後、第一次長州征討の余波で長州藩内での滞在が困難になると、筑前藩などを経て大宰府（現在の福岡県）に移され、およそ3年半にわたる不遇の幽閉生活を余儀なくされた。しかし、この間も西郷隆盛や高杉晋作、坂本龍馬ら倒幕派の志士たちが大宰府を頻繁に訪れて密かに連絡を取り合っており、実美は倒幕の機運を醸成する精神的支柱としての役割を果たした。

明治新政府での栄達と太政大臣就任

1867年（慶応3年）の王政復古の大号令を経て、実美らの官位が復され京都への帰還が許された。明治新政府が発足すると議定に就任し、副総裁などの要職を歴任する。1871年（明治4年）の廃藩置県に合わせて太政官制が整備されると、新政府の最高責任者である太政大臣に就任した。

以降、1885年（明治18年）に内閣制度が創設されて太政官制が廃止されるまでの14年間、実美は名目上とはいえ明治国家のトップとして君臨し続けた。自身が強力なリーダーシップを発揮するタイプではなかったが、薩長土肥の出身藩閥による対立が絶えなかった新政府内において、公家の高い権威をもって大久保利通や木戸孝允ら実力者たちを束ねる重要な調停役を担った。

明治六年政変における板挟みと晩年

太政大臣としての実美に訪れた最大の危機が、1873年（明治6年）の征韓論論争であった。留守政府を主導していた西郷隆盛や板垣退助ら「征韓派」と、岩倉使節団から帰国した大久保利通や岩倉具視ら「内治優先派」が激しく対立した。両派の激しい板挟みに遭った実美は、極度の心労から人事不省に陥り倒れてしまう。この結果、岩倉具視が太政大臣代理となって天皇の裁可を得て西郷らの主張を退け、彼らを下野へと追いやることとなった（明治六年政変）。

1885年の内閣制度発足に伴って太政大臣が廃止されると、初代内閣総理大臣には伊藤博文が就任し、実美は宮中を取り仕切る内大臣となった。その後、1889年（明治22年）に条約改正問題で黒田清隆内閣が総辞職した際には、明治天皇の特命により一時的に内閣総理大臣を兼任し、政権の引き継ぎを行っている。1891年（明治24年）に55歳で病没し、国葬が執り行われた。激動の幕末において急進的な活動家として奔走し、明治維新後は新政府の象徴的トップへと役割を変化させながらも、近代日本の礎を築いた元勲の一人である。