即位と昌泰の変による政権掌握

897年、父の宇多天皇の譲位を受けて13歳で即位した。宇多上皇は藤原氏の権力集中を牽制するため、権門である藤原時平と学者出身の菅原道真を左右の大臣として並び立たせるよう遺誡を残していた。しかし若き天皇は、摂関家の嫡流である時平に次第に傾倒していく。901年（昌泰4年）、時平の讒言を受け入れた醍醐天皇は、道真を大宰府の権帥に左遷した（昌泰の変）。これにより、宇多上皇の影響力を排し、天皇と時平を中心とした新たな政治体制が確立することとなった。

「延喜の治」と社会体制の転換

道真失脚後、醍醐天皇は時平や、その死後は弟の藤原忠平らを登用し、摂政・関白を置かない天皇親政を展開した。この治世は、のちの村上天皇の治世（天暦の治）と併せて「延喜・天暦の治」と呼ばれ、後世の天皇や貴族から理想的な聖代として崇仰されることになる。

当時の大きな政治課題は、地方政治の腐敗や農民の浮浪・逃亡によって動揺していた律令制の再建であった。902年（延喜2年）には延喜の荘園整理令を発布して違法な私有地の拡大を抑制し、さらに記録上最後となる班田収授を実施した。しかし、これらはすでに実態と乖離した律令制を維持するための対症療法に過ぎず、結果として国家体制は「人」を基準とする公地公民制から、「土地（名）」を基準に課税する王朝国家体制へと大きな転換を余儀なくされることとなった。

法制整備と国風文化の開花

醍醐天皇の治世は、国家事業としての法制や文化の整備が精力的に行われた時代でもある。律令の施行細則をまとめた『延喜式』や『延喜交替式』の編纂を命じ（完成は天皇の死後）、六国史の最後となる『日本三代実録』を成立させるなど、文治政治を強力に推し進めた。

また、文化面における功績も特筆すべきものがある。905年（延喜5年）には紀貫之らに命じて、初の勅撰和歌集である『古今和歌集』を編纂させた。これにより和歌は漢詩と並ぶ公的な文学としての地位を確立し、仮名文字の普及とともに日本独自の国風文化が花開く重要な契機となった。

道真の怨霊伝説と悲劇の晩年

文化や制度面で大きな治績を残した一方で、その治世の後半は天変地異や社会不安に悩まされた。特に、左遷先で無念の死を遂げた菅原道真の怨霊の噂は、天皇や朝廷の人々を深く恐怖させた。皇太子であった保明親王や、その子で皇太孫の慶頼王が相次いで早世し、さらに930年（延長8年）には、宮中の清涼殿に落雷があり、道真の追放に関与したとされる公卿らが多数死傷する事件（清涼殿落雷事件）が発生した。

この惨状を目の当たりにした醍醐天皇は強い精神的ショックを受けて病に倒れ、わずか数ヶ月後に皇太子の寛明親王（朱雀天皇）に譲位し、その数日後に46歳で崩御した。華々しい文化の開花と政治的転換を成し遂げた天皇の最期は、怨霊への恐怖に包まれた悲劇的なものであった。